Podstawowe cechy

Nazwa produktu	Breksanolon
Numer CAS	516-54-1
Molecular Formula	C21H34O2
Waga Formula	318.501
Synonimy	Allopregnanolon Breksanolon 516-54-1 Allotetrahydroprogesteron Allopregnan-3alfa-ol-20-on
Wygląd	Biały proszek
Składowania i stosowania	Sucho, ciemno iw temperaturze 0 - 4 C przez krótki czas (dni do tygodni) lub -20 C przez dłuższy czas (miesiące do lat).

 

Opis brexanolonu

Brexanolon to unikalny, podawany dożylnie, neuroaktywny steroidowy lek przeciwdepresyjny stosowany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej depresji poporodowej. W badaniach klinicznych przed uzyskaniem pozwolenia terapia breksanolonem nie wiązała się ze zwiększoną częstością podwyższenia poziomu aminotransferazy w surowicy i nie była powiązana z przypadkami klinicznie widocznego ostrego uszkodzenia wątroby.

Brexanolon jest również 3-hydroksy-5alfa-pregnan-20-onem, w którym grupa hydroksylowa w pozycji 3 ma konfigurację alfa. Jest metabolitem progesteronu, hormonu płciowego, stosowanym w leczeniu depresji poporodowej u kobiet. Pełni rolę ludzkiego metabolitu, leku przeciwdepresyjnego, modulatora GABA, dożylnego środka znieczulającego i uspokajającego.

 

Mechanizm działania breksanolonu

Mechanizm działania breksanolonu nie jest do końca poznany. Brexanolone to wodny preparat allopregnanolonu. Allopregnanolon jest głównym metabolitem progesteronu. Poziom allopregnanolonu wzrasta wraz z progesteronem w czasie ciąży, przy czym najwyższy występuje w trzecim trymestrze ciąży. Allopregnanolon jest silnym, endogennym steroidem neuroaktywnym, który moduluje pobudliwość neuronów poprzez pozytywną allosteryczną modulację na synaptycznych i pozasynaptycznych receptorach kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) typu A. Pozasynaptyczne receptory GABA typu A pośredniczą w hamowaniu tonicznym, co czyni mechanizm allopregnanolonu wyjątkowym w porównaniu z benzodiazepinami, które pośredniczą w hamowaniu fazowym receptorów GABA typu A.

 

Aplikacja Brexanolone

Brexanolon to pierwszy lek, który został kiedykolwiek zatwierdzony przez amerykańską FDA specjalnie do leczenia depresji poporodowej (PPD) u dorosłych kobiet. Ponieważ PPD, podobnie jak różne inne rodzaje depresji, charakteryzuje się uczuciem smutku, bezwartościowości lub winy, upośledzeniem funkcji poznawczych i / lub prawdopodobnie myślami samobójczymi, jest uważane za stan zagrażający życiu. W konsekwencji badania wykazały, że PPD może naprawdę mieć głęboki negatywny wpływ na więź między matką a dzieckiem i późniejszy rozwój niemowlęcia. Rozwój i dostępność breksanolonu do leczenia PPD u dorosłych kobiet zapewnia następnie nową i obiecującą terapię, której wcześniej było niewiele. Szczególnie obiecujące jest zastosowanie breksanolonu w leczeniu PPD, ponieważ działa on częściowo jako syntetyczny suplement na możliwe niedobory endogennego breksanolonu (allopregnanolonu) u kobiet po porodzie podatnych na PPD, podczas gdy wiele powszechnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych wywołuje działania, które mogą modulują obecność i aktywność substancji, takich jak serotonina, norepinefryna i / lub oksydaza monoaminowa, ale nie pośredniczą w działaniach bezpośrednio związanych z PPD, takich jak naturalne fluktuacje poziomów endogennych neuroaktywnych steroidów, takich jak allopregnanolon. I wreszcie, chociaż breksanolon może być również poddawany próbom klinicznym w celu zbadania jego zdolności do leczenia superopornego stanu padaczkowego, wydaje się, że niektóre z takich badań nie spełniły pierwszorzędowych punktów końcowych, które porównują sukces w odstawianiu leków trzeciej linii i ustąpienie potencjalnie stan padaczkowy zagrażający życiu po zastosowaniu breksanolonu w porównaniu z placebo po dodaniu do standardowego leczenia.

 

Skutki uboczne i ostrzeżenie dotyczące brexanolonu

Brexanolon jest w znacznym stopniu metabolizowany wieloma szlakami, a zatem jest mało prawdopodobne, aby powodował istotne interakcje między lekami. CYP2C9 jest jedynym enzymem cytochromu P450, którego hamowanie przez breksanolon w badaniach in vitro. Kliniczne badanie interakcji nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas jednoczesnego podawania breksanolonu z fenytoiną, substratem CYP2C9. Wykazano również, że potencjał nadużywania jest niski, o czym świadczą brak różnic w subiektywnych raportach w porównaniu z placebo. Jeśli chodzi o wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek na farmakokinetykę, nie było zmian tolerancji u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą wątroby i nie było konieczności dostosowania dawki w przypadku ciężkiej choroby nerek. Jednak środek solubilizujący SBECD może kumulować się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego też breksanolonu nie należy podawać pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek.

 

Numer Referencyjny

[1] Meltzer-Brody S, Colquhoun H, Riesenberg R, et al .: Brexanolone injection in pop-partum depresja: dwa wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badania III fazy. Lancet 3; 2018: 392–1058 Crossref, Google Scholar.

[2] Luke DR, Tomaszewski K, Damle B i wsp .: Przegląd podstawowej i klinicznej farmakologii sulfobutyloeteru-beta-cyklodekstryny (SBECD). J Pharm Sci 2010; 99: 3291–3301 Crossref, Google Scholar.

[3] Wstrzyknięcie breksanolonu do podawania dożylnego: dokument informacyjny dla sponsora. Cambridge, Mass, Sage Therapeutics, Psychopharmacologic Drug Advisory Committee oraz spotkanie dotyczące bezpieczeństwa leków i leków oraz zarządzania ryzykiem, 2 listopada 2018 r. Google Scholar.

[4] Luisi S, Petraglia F, Benedetto C, Nappi RE, Bernardi F, Fadalti M, Reis FM, Luisi M, Genazzani AR. Stężenia allopregnanolonu w surowicy u kobiet w ciąży: zmiany w czasie ciąży, przy porodzie i u pacjentek z nadciśnieniem. J Clin Endocrinol Metab. 2000 lipiec; 85 (7): 2429-33. [PubMed].

[5] Paul SM, Purdy RH. Neuroaktywne steroidy. FASEB J. marzec 1992; 6 (6): 2311-22. [PubMed].

[6] Farrant M, Nusser Z. Wariacje na temat hamowania: fazowa i toniczna aktywacja receptorów GABA (A). Nat Rev Neurosci. Marzec 2005; 6 (3): 215-29. [PubMed].

[7] Johannsen BM, Larsen JT, Laursen TM, Bergink V, Meltzer-Brody S, Munk-Olsen T. Wszystkie przyczyny śmiertelności u kobiet z ciężkimi poporodowymi zaburzeniami psychicznymi. Jestem J Psychiatry. 2016 czerwca 01; 173 (6): 635-42. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed].

[8] Noorlander Y, Bergink V, van den Berg MP. Postrzegana i obserwowana interakcja matka - dziecko w czasie hospitalizacji i odczuwanie depresji poporodowej i psychozy. Arch Women's Ment Health. 2008; 11 (1): 49-56. [PubMed].

---