AASraw produkuje hurtowo proszki NMN i NRC!

Neratinib

Ocena: Kategoria:

Neratynib jest silnym, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) HER1, HER2 i HER4 i jest obecnie w fazie rozwoju. Neratynib nieodwracalnie wiąże się z międzykomórkową domeną sygnalizacyjną HER1, HER2, HER3 i receptorem nabłonkowego czynnika wzrostu oraz hamuje fosforylację i kilka dalszych szlaków sygnałowych HER. Rezultatem jest zmniejszona proliferacja i zwiększona śmierć komórek. Badania kliniczne wykazały, że wewnątrzkomórkowe hamowanie sygnalizacji HER przez neratynib jest skuteczniejszym sposobem zahamowania wzrostu guza, w którym pośredniczy HER, i przezwyciężenia mechanizmów ucieczki guza występujących w przypadku obecnych terapii ukierunkowanych na HER2 i środków chemioterapeutycznych.

opis produktu

Podstawowe cechy

Nazwa produktu Neratinib
Numer CAS 698387-09-6
Molecular Formula C30H29ClN6O3
Waga Formula 557.04
Synonimy HKI-272;

PB272;

Neratynib;

Nerlynx;

698387-09-6.

Wygląd Proszek o barwie od białawej do jasnożółtej
Składowania i stosowania Suche, ciemne, w temperaturze 0-4 C przez krótki okres (dni do tygodni) lub -20 C przez dłuższy czas (miesiące do lat).

 

Opis neratynibu

Neratynib, znany również jako HKI-272 lub PB272, jest dostępnym doustnie, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora HER-2 o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym.

Neratynib wiąże się nieodwracalnie z receptorem HER-2, zmniejszając w ten sposób autofosforylację w komórkach, najwyraźniej poprzez celowanie w resztę cysteiny w kieszeni receptora wiążącej ATP.

Traktowanie komórek tym środkiem powoduje zahamowanie dalszych zdarzeń transdukcji sygnału i szlaków regulacyjnych cyklu komórkowego; zatrzymanie na przejściu fazowym G1-S (synteza Gap 1 / DNA) cyklu podziału komórkowego; i ostatecznie zmniejszyła proliferację komórkową.

Neratynib hamuje także kinazę receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i proliferację komórek zależnych od EGFR.

 

Mechanizm działania neratynibu

Neratynib jest silnym, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) HER1, HER2 i HER4 i jest obecnie w fazie rozwoju. Neratynib nieodwracalnie wiąże się z międzykomórkową domeną sygnalizacyjną HER1, HER2, HER3 i receptorem nabłonkowego czynnika wzrostu oraz hamuje fosforylację i kilka dalszych szlaków sygnałowych HER. Rezultatem jest zmniejszona proliferacja i zwiększona śmierć komórek. Badania kliniczne wykazały, że wewnątrzkomórkowe hamowanie sygnalizacji HER przez neratynib jest skuteczniejszym sposobem zahamowania wzrostu guza, w którym pośredniczy HER, i przezwyciężenia mechanizmów ucieczki guza występujących w przypadku obecnych terapii ukierunkowanych na HER2 i środków chemioterapeutycznych.

Neratynib okazał się także skuteczny w leczeniu pierwszego rzutu HER2-dodatniego, przerzutowego raka piersi (MBC). Neratynib stosowany w skojarzeniu z paklitakselem wykazywał ORR wynoszący 73%. W połączeniu z kapecytabiną, innym środkiem chemioterapeutycznym, ORR wyniósł 63%. Oprócz MBC z dodatnim wynikiem HER2, neratynib był również skuteczny u pacjentów z rakiem piersi z mutacją HER2. W badaniu fazy 2 SUMMIT u pacjentek z rakiem piersi z mutacją HER2 wystąpił 33% ORR po 8 tygodniach.

Neratynib jest pierwszym TKI, który okazał się zmniejszać ryzyko nawrotu choroby u chorych na raka piersi we wczesnym stadium HER2-dodatnim. Opierając się na skuteczności neratynibu we wczesnym stadium raka piersi HER2-dodatniego, MBC i nowotworów z mutacją HER2, przewiduje się, że neratynib stanie się nowym standardem leczenia w wielu różnych placówkach leczenia raka piersi.

 

Aplikacja Neratinib

Neratynib wiąże się nieodwracalnie z receptorem HER-2, zmniejszając w ten sposób autofosforylację w komórkach, najwyraźniej poprzez celowanie w resztę cysteiny w kieszeni receptora wiążącej ATP.

Raki piersi HER2-dodatnie wytwarzają zbyt dużo białka HER2. Białko HER2 znajduje się na powierzchni komórek rakowych i odbiera sygnały, które mówią, że nowotwór rośnie i rozprzestrzenia się. Neratynib zwalcza raka piersi HER2-dodatniego, blokując zdolność komórek rakowych do odbierania sygnałów wzrostu.

Neratynib jest terapią celowaną, ale w przeciwieństwie do Herceptin (nazwa chemiczna: trastuzumab), Kadcyla (nazwa chemiczna: T-DM1 lub ado-trastuzumab emtanzyna) i Perjeta (nazwa chemiczna: pertuzumab) nie jest to immunoterapia celowana. Terapie ukierunkowane immunologicznie to wersje naturalnie występujących przeciwciał, które działają jak przeciwciała wytwarzane przez nasz układ odpornościowy. Neratynib jest związkiem chemicznym, a nie przeciwciałem.

 

Skutki uboczne neratynibu i ostrzeżenie

Neratynib może powodować biegunkę zagrażającą życiu u niektórych osób i biegunkę łagodną do umiarkowanej u prawie wszystkich; osoby, które ją przyjmują, są również narażone na powikłania biegunki, takie jak odwodnienie i zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Podobnie istnieje ryzyko poważnego uszkodzenia wątroby i wielu pacjentów ma pewien poziom; objawy uszkodzenia wątroby obejmują zmęczenie, nudności, wymioty, ból lub tkliwość w prawym górnym kwadrancie, gorączkę, wysypkę i wysoki poziom eozynofilów.

Oprócz powyższego, ponad 10% przyjmujących ją osób ma nudności, bóle brzucha, wymioty, owrzodzenia ust, rozstrój żołądka, zmniejszony apetyt, wysypki i skurcze mięśni.

 

Numer Referencyjny

[1] Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, Jiang J. Mechanizm, bezpieczeństwo i skuteczność trzech inhibitorów kinazy tyrozynowej: lapatynibu, neratynibu i pirotynibu w HER2-dodatnim raku piersi. Am J Cancer Res. 2019 października 1; 9 (10): 2103-2119. eCollection 2019. Recenzja. PubMed PMID: 31720077; PubMed Central PMCID: PMC6834479.

[2] LiverTox: Informacje kliniczne i badawcze dotyczące uszkodzenia wątroby wywołanego lekami [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Dostępne pod adresem http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548937/ PubMed PMID: 31644242.

[3] Booth LA, Roberts JL, Dent P. Rola sygnalizacji komórkowej w przesłuchu między autofagią a apoptozą w regulacji przeżycia komórek nowotworowych w odpowiedzi na sorafenib i neratynib. Semin Cancer Biol. 2019 października 20 pii: S1044-579X (19) 30024-0. doi: 10.1016 / j.semcancer.2019.10.013. [Epub przed drukiem] Recenzja. PubMed PMID: 31644944.

[4] Miles J, White Y. Neratinib w leczeniu wczesnego stadium HER2-dodatniego raka piersi. J Adv Pract Oncol. 2018 listopad-grudzień; 9 (7): 750-754. Epub 2018 1 listopada. Recenzja. PubMed PMID: 31249722; PubMed Central PMCID: PMC6570523.

[5] Collins DM, Conlon NT, Kannan S, Verma CS, Eli LD, Lalani AS, Crown J. Preclinical Characteristics of the Irreversible Pan-HER Kinase Inhibitor Neratinib Compared with Lapatinib: Implications for the Treatment of HER2-Positive and HER2- Zmutowany rak piersi. Raki (Bazylea). 2019 maja 28; 11 (6). pii: E737. doi: 10.3390 / cancers11060737. Przejrzeć. PubMed PMID: 31141894; PubMed Central PMCID: PMC6628314.

[6] Deeks ED. Neratinib: pierwsze globalne zatwierdzenie. Narkotyki. Październik 2017; 77 (15): 1695-1704. doi: 10.1007 / s40265-017-0811-4. Przejrzeć. PubMed PMID: 28884417.

[7] Kourie HR, El Rassy E, Clatot F, de Azambuja E, Lambertini M. Nowe metody leczenia HER2-dodatniego wczesnego stadium raka piersi: skupienie się na neratynibie. Onco Targets Ther. 2017 lipca 10; 10: 3363-3372. doi: 10.2147 / OTT.S122397. eCollection 2017. Przegląd. PubMed PMID: 28744140; PubMed Central PMCID: PMC5513878.

[8] „Definicja neratinibu - słownik leków National Cancer Institute”. Źródło 1 grudnia 2008 r.

[9] „Etykieta tabletek Neratinibu” (PDF). Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA). Lipiec 2017 r. Pobrano 6 lutego 2018 r. Aby uzyskać aktualizacje etykiet, zobacz stronę indeksu FDA dla NDA 208051 Ten artykuł zawiera tekst z tego źródła, które jest w domenie publicznej. Gandhi L, i in. (2017). „MA04.02 Neratinib ± Temsirolimus w raku płuca z mutacją HER2: międzynarodowe, randomizowane badanie II fazy”. Journal of Thoracic Oncology. 12 (1): S358-9. doi: 10.1016 / j.jtho.2016.11.398.